高治愈短疗程的药物还有多远

“目前，全球已有28款治疗结核药物（其中包含18款新化学实体分子）在研发管线中，分别处于不同阶段。至少有29项临床研究也正在进行中，用于评估药物和治疗方案。”3月24日，在清华大学召开的“推进抗结核药物创新研发上市策略及技术交流会”上，世界卫生组织（简称：WHO）全球结核病规划结核病治疗团队Fuad Mirzayev博士介绍。他也同时指出，2015年-2022年,全球结核病防控取得了重要进展，发病率累计下降比例为8.7%。但这一进展与WHO提出的“2025年结核病死亡人数减少75%，结核病发病率减少50%，至2035年终结结核病流行”的目标之间，还有很大距离。  

尽管结核病可以预防也可治愈，但它仍然是当今全球健康面临的重大挑战之一。WHO最新发布的《2023年全球结核病报告》显示，2022年，结核病是世界第二大单一传染病致死病因。全球有130万人死于结核病，仅次于新冠病毒感染，造成的死亡人数几乎是艾滋病的两倍。  

近年来，我国通过加大结核防治经费投入，实施肺结核患者“诊疗减免政策”，为确诊患者免费提供一线抗结核药品、积极推广新诊断技术、新治疗方案等，在结核病防治取得显著成效，死亡率维持在较低水平。  

但中国结核病防控形势依然严峻。《2023年全球结核病报告》中显示，中国目前是全球第三大结核病高负担国家。据WHO《报告》估算，2022年中国结核病新发患者数74.8万，估算发病率52/10万，贡献了全球7.1%的结核病病例，在30个结核病高负担国家中占第3名。其中，耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）患者约有 3万。这些耐多药结核病/利福平耐药结核病患者的治疗成功率仅为51%，低于全球治疗成功率的63%。  

“我们结核病的耐药率从全球来看，其实不是很高，但由于我国人口众多，基数大，因此总体负担较重。”中国疾控中心结核病预防控制中心主任赵雁林说，结核病是中国重点控制的重大传染病，为实现终结结核病流行目标，需要在结核病防治服务体系加强、技术策略升级、创新工具使用、综合防治模式实施等方面做出更多努力。  

据介绍，我国结核病防治的主要技术措施可以总结为“以患者为中心的防、诊、治、管、教”。具体说来是，即通过积极采取多渠道、多手段，早发现、早报告、早治疗、早管理结核病患者，对患者开展全程管理和全过程关怀，以提高患者的治疗依从性和治愈率，最大可能地减少在家庭和社会中的传播；通过健康教育形成全民共参与、群防群控的氛围，通过积极开展针对结防机构、队伍的督导培训以提高服务能力，通过密切的监控评价以实时调整防治措施，通过研究创新以提升科学防控水平，各项措施密切配合、互相促进最终实现结核病的有效防控。2022年，又启动了创新开展结核病患者关爱、无结核社区和全社会动员等三大行动。赵雁林介绍，“我们对耐药高危人群的筛查率从2016年55％提升到了96％。2023年，利福平耐药患者全国纳入治疗率达到了89.6％。”  

赵雁林说，如果有更短程、更有效的方案，结核病患者的依从性就会更好。而创新是应对耐药结核病等挑战和提高结核病治疗可及性的关键。  

按照传统的治疗方案，一般的结核病患者需要经过6至8个月的规范治疗可以治愈。费用方面，症状轻微的结核病患者的治疗费用在几千元。然而，一旦耐药，治疗时间和所需费用就一起飙升。耐药结核病的疗程长达18至24个月，同时，耐药结核病患者治疗费用也随着耐药种类的不同、治疗方案的调整，可能高达十几万乃至几十万。高昂的费用、超长期用药以及经常伴随的肝肾损害、周围神经病变等副作用都让患者的依从性进一步降低。  

2022年12月，世界卫生组织（WHO）更新发布了新的耐多药/利福平耐药结核病(MDR/RR-TB)治疗指南，此次更新主要提出了2项新的治疗建议，即6个月BPaLM方案和9个月全口服方案。  

“针对耐药结核病的６个月超短疗程BPaLM方案何时能引入中国？”与会者提问。  

“9个月的全口服方案所需药物我们国内全都有了。BPaLM方案使用药物包括贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺和莫西沙星，其中3种我们现在国内已经上市可以使用，只有普托马尼暂时没有在国内上市。”赵雁林答。  

“在结核病的治疗领域有我们面临着缺乏针对耐药结核疗效更好的药物和治疗方案费用高昂患者难以负担的情况。我们需要鼓励创新尤其是鼓励全球同步研发和申报，加快境外已经上市的原研药品的进口，同时要鼓励高质量的仿制药，进一步提高药品可及性。”国家药监局药品审评中心化药临床二部主审审评员钱思源说，结核病治疗领域现在是存在着未被满足的临床需求，需要更加有效、疗程更短以及更安全的药物来惠及患者。  

据介绍，2020年新修订《药品注册管理办法》颁布之后，监管部门陆续又出台了一系列鼓励新药研发的举措。目前，围绕着药品全生命管理周期的各个阶段均有相应监管政策和鼓励措施。如，在新药注册方面有突破性治疗、附条件批准、优先审评审批、特别审评等四条加快药物上市快速通道。  

2020年，药审中心专门组织制定并发布《抗结核药物临床试验技术指导原则》，为研发者解决临床试验中的重点、难点问题提供指导。同时期，药审中心还发布了多项抗菌药物临床试验设计共性指导原则。  

据悉，2015年至2024年２月，药审中心共受理了抗结核药物新药申报生产（NDA）４个，仿制药生产（ANDA）４个，临床试验申请17个，以及１个拓展适应症的申请。  

“我们怎样基于临床需求对治疗结核药物来进行审评？”钱思源说，“总体希望是：有新靶点、新机制、高效、短疗程，这是目前最具有临床价值的、鼓励耐药结核相关药物的研发方向。”  

据介绍，此前药审中心基于替代指标数据附条件批准了德拉马尼片、富马酸贝达喹啉片等两个国内临床急需药品上市，并对申请人提出了上市后继续补充研究要求。而与会者热议的普托马尼片，已由两家企业于2023年12月提交申报进口注册，目前正在按5.1类新药审评中。  

“结核病还是一个穷病，经济条件差的群体是患病的主体，但是却需要实力强的厂家才能研发的起。”国家传染病医学中心主任张文宏说，抗结核药物研发周期长，投入大，但又不怎么赚钱。小企业研发不起，大企业缺乏动力。也就是说，市场机制在这里失灵了。  

以耐药结核新药临床试验为例，传统长程治疗方案需要18至24个月，短程治疗方案6-9个月，但短程方案所需的药品新药占比高，非常昂贵。如果是采用６个月方案，还涉及国内未上市药物问题。所以，在国内开展结核药物研发的企业一般仍然会采取24个月方案药物作为对照，导致结核新药每一期的临床试验时间都非常漫长。  

“如何结合结核病治疗的临床急需和药物的研发特点，基于科学、基于证据更高效地推进抗结核新药研发上市，是当前面临的巨大挑战。”国家药监局药审中心化药临床二部部长谢松梅说，随着多款具有更大临床治疗潜力新药的发现，全球在耐药结核的治疗方面致力于探索更少的联合用药和更短的治疗周期。  

但当前的临床证据生成策略和方法存在巨大挑战。耐药结核菌的独特生物结构、复杂的实验设计、一个新的治疗方法需要很多年才能开发出来、耐药菌针对一些新药迅速出现了耐药性......多重因素决定了任何一个企业或组织都不可能独立完成最佳的治疗方案。“这需要多方协作，共同推进结核新药的研究开发，方能尽早惠及我国及全球患者。”谢松梅说。  

记者在会上了解到，通过广泛合作进行结核新药研发的方式有一些国际经验可循。前文提到的普托马尼片正是非盈利国际组织TB－Allience的研发成果之一，目前通过合作授权全球不同企业进行商业化。而比尔．盖茨基金也正在通过一个名为PAN-TB的项目，将慈善机构、非营利组织和制药企业聚集在一起，研究有效的新药和药物组合，推动全新有效且缩短疗程的治疗方案研发。  

我国需要建立多方投入、共同推进的结核新药研发合作机制，以加快提供可及性更高、更符合中国人特点的本土治疗方案。与会者表示。  

谢松梅分析，我国有良好的结核病防治体系、优秀的结核病研究专家和较多的患者资源，应积极鼓励和推动我国患者加入到全球抗结核新药和新联合方案的国际多中心临床试验中，这对于未来更早获得新药和新联合方案的临床安全有效性证据，用于支持其在我国尽早注册、尽早上市具有重大意义。  

据悉，为鼓励和促进我国抗结核药物研发创制，药审中心于2023年开始组织调研，着手促进多方协作，随后也将会针对该领域药物研发特点，探索更优化路径、策略和标准，与临床专家、工业界一道共同努力推动抗结核新药科学高效研发上市，惠及我国及全球结核病患者。  

3月24日，是世界防治结核病日，今年我国的主题是“你我共同努力终结结核流行”。这个主题与2023年相同。其含义不言自明，防治结核需要政府、科研、医院、药企、媒体、公众、患者等全链条上每一个节点的合作，共同努力。